Studio di farmacocinetica e farmacodinamica di Fase I dell’inibitore multichinasi sorafenib in associazione a clofarabina e citarabina nella leucemia recidivata/refrattaria pediatrica

In circa il 20% dei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA), le cellule leucemiche hanno mutazioni nei geni che codificano per gli enzimi ad attività chinasi FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) e c-KIT, e nella maggior parte dei pazienti può essere rilevata un’attività alterata nelle vie di segnale che coinvolgono le chinasi phosphoinositide 3-kinase (PI3-K)/AKT e RAF/MEK; l’attivazione costitutiva di una o più vie di segnale si associa a una prognosi peggiore. FLT3 è inoltre espressa praticamente in tutte le leucemie linfoblastiche acute infantili, specialmente nei pazienti con riarrangiamento del gene MLL e in quelli con iperdiploidia. Pertanto, gli inibitori delle vie di segnale chinasiche costituiscono un ragionevole approccio terapeutico per queste condizioni. Il sorafenib è un inibitore, somministrabile per os, delle chinasi C-RAF, di B-RAF, di c-KIT, di FLT3, dei recettori αe βdel platelet-derived growth facto (PDGF)r, dei recettori 1, 2 e 3 del vascular endothelial growth factor (VEGF) e di molte altre chinasi intracellulari. Sono già stati pubblicati studi di Fase I sul sorafenib condotti su pazienti adulti con leucemie acute o con LMA di nuova diagnosi. Il presente studio ha esaminato la tossicità, la farmacocinetica e la farmacodinamica del sorafenib in associazione a clofarabina e citarabina in bambini con leucemia recidivata/refrattaria.