Le atassie cerebellari autosomiche recessive sono patologie molto eterogenee e spesso il tipo di mutazione è solo parzialmente correlato al quadro clinico presente nei pazienti. Abbiamo analizzato una famiglia composta da tre sorelle affette da Atassia spinocerebellare autosomica recessiva di tipo 1 (SCAR1) o Atassia con Oculoaprassia tipo 2 (AOA2) ad esordio tra 9-12 anni, caratterizzate da progressiva atassia del tronco e degli arti, atrofia cerebellare, neuropatia sensitivo-motoria con areflessia, perdita di sensibilità profonda e superficiale, deficit motorio progressivo della parte distale degli arti e assenza di aprassia oculomotoria. Sin dall’esordio, e per l’intera durata della malattia, le tre pazienti mostravano mioclono spontaneo, posturale e intenzionale, precedentemente mai associato al fenotipo SCAR1. All’ultima valutazione neurologica, inoltre, sono stati rilevati segni di parkinsonismo (ipomimia e bradichinesia), atipici per AOA2. Attraverso l’analisi di sequenziamento dell’esoma, eseguita su due sorelle malate e una sana, è stata individuata la mutazione c.6475C>T (p.R2098X) in omozigosi nel gene SETX, già descritta in una famiglia tunisina. Il confronto del fenotipo delle due famiglie ha rivelato sostanziali differenze cliniche nell’esordio e nella progressione della malattia. Avendo a disposizione i dati derivati dall’intero esoma, abbiamo ipotizzato la presenza di una mutazione in un gene modificatore tra quelli già associati ad atassia e/o distonia, e abbiamo identificato la mutazione missense p.G116R in AFG3L2, condivisa dalle tre affette. Le analisi in silico sulla patogenicità della mutazione, la conservazione evolutiva dell’aminoacido e un saggio funzionale in lievito, fanno ipotizzare che la mutazione p.G116R comprometta l’attività del complesso mitocondriale mAAA di cui fa parte AFG3L2. Il nostro lavoro conferma che l’exome sequencing è uno strumento diagnostico utile per identificare geni malattia ed eventuali modificatori del fenotipo. La progressiva diminuzione del costo di questa tecnica permetterà la sua applicazione in diagnostica, facilitando l’identificazione delle cause genetiche di malattie eterogenee, o di situazioni complesse in cui segregano più patologie nella stessa famiglia.
Un caso atipico di SCAR1 caratterizzato da mioclono all'esordio rivela AFG3L2 come un potenziale modificatore genetico del fenotipo
MANCINI, CECILIA
2014-01-01
Abstract
Le atassie cerebellari autosomiche recessive sono patologie molto eterogenee e spesso il tipo di mutazione è solo parzialmente correlato al quadro clinico presente nei pazienti. Abbiamo analizzato una famiglia composta da tre sorelle affette da Atassia spinocerebellare autosomica recessiva di tipo 1 (SCAR1) o Atassia con Oculoaprassia tipo 2 (AOA2) ad esordio tra 9-12 anni, caratterizzate da progressiva atassia del tronco e degli arti, atrofia cerebellare, neuropatia sensitivo-motoria con areflessia, perdita di sensibilità profonda e superficiale, deficit motorio progressivo della parte distale degli arti e assenza di aprassia oculomotoria. Sin dall’esordio, e per l’intera durata della malattia, le tre pazienti mostravano mioclono spontaneo, posturale e intenzionale, precedentemente mai associato al fenotipo SCAR1. All’ultima valutazione neurologica, inoltre, sono stati rilevati segni di parkinsonismo (ipomimia e bradichinesia), atipici per AOA2. Attraverso l’analisi di sequenziamento dell’esoma, eseguita su due sorelle malate e una sana, è stata individuata la mutazione c.6475C>T (p.R2098X) in omozigosi nel gene SETX, già descritta in una famiglia tunisina. Il confronto del fenotipo delle due famiglie ha rivelato sostanziali differenze cliniche nell’esordio e nella progressione della malattia. Avendo a disposizione i dati derivati dall’intero esoma, abbiamo ipotizzato la presenza di una mutazione in un gene modificatore tra quelli già associati ad atassia e/o distonia, e abbiamo identificato la mutazione missense p.G116R in AFG3L2, condivisa dalle tre affette. Le analisi in silico sulla patogenicità della mutazione, la conservazione evolutiva dell’aminoacido e un saggio funzionale in lievito, fanno ipotizzare che la mutazione p.G116R comprometta l’attività del complesso mitocondriale mAAA di cui fa parte AFG3L2. Il nostro lavoro conferma che l’exome sequencing è uno strumento diagnostico utile per identificare geni malattia ed eventuali modificatori del fenotipo. La progressiva diminuzione del costo di questa tecnica permetterà la sua applicazione in diagnostica, facilitando l’identificazione delle cause genetiche di malattie eterogenee, o di situazioni complesse in cui segregano più patologie nella stessa famiglia.
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