Il trazodone, un derivato triazolpiridinico sintetizzato negli anni ’60 dalla ricerca Angelini nell’ambito di un progetto teso ad individuare un nuovo farmaco antidepressivo (1), è attualmente considerato il primo membro del gruppo di antidepressivi SARI (Serotonin- 2Antagonist/Reuptake Inhibitors), che comprende anche il nefazodone (2, 3). Il trazodone mostra un’elevata affinità per i recettori 5-HT2A, una moderata affinità per i recettori 5-HT1A e per la pompa del reuptake della serotonina (4, 5), al contrario della fluoxetina che ha una scarsa affinità per i recettori serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2A, ma che inibisce il reuptake della serotonina con una potenza superiore a quella dl trazodone. Infatti, la concentrazione di farmaco necessaria per determinare il 50% dell’inibizione del reuptake della serotonina (IC50) è di solo 6 nmol/L per la fluoxetina contro i 115 nmol/L per il trazodone (6). Dal profilo biochimico si evince che il trazodone agisce prevalentemente sul sistema serotoninergico, ma con modalità diverse da quella degli inibitori selettivi SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors). Infatti, l’attività dei SARI consiste principalmente in una duplice azione sul sistema serotoninergico: a livello pre-sinaptico, mediante una moderata inibizione del reuptake della 5-HT, e a livello post-sinaptico mediante un blocco potente dei recettori 5-HT2, con una conseguente riduzione delle azioni indesiderate causate dalla stimolazione serotoninergica dei recettori 5-HT2. Trazodone blocca anche i recettori istaminergici H1, mentre non presenta particolari proprietà anticolinergiche (3). Probabilmente, l’attività antistaminica insieme all’antagonismo dei recettori 5-HT2 spiegano in gran parte l’effetto sedativo tipico di trazodone, che peraltro si è dimostrato molto utile nel trattamento di pazienti con agitazione psicomotoria. La sua affinità per i recettori α1 e α2 giustifica gli effetti positivi osservati nei pazienti con disfunzione erettile, ma anche l’insorgenza occasionale di ipotensione ortostatica e priapismo (3, 7). Alcuni degli effetti farmacodinamici del trazodone possono essere attribuiti all’attività del suo metabolita metaclorofenilpiperazina (m-CPP), sebbene evidenze sperimentali indichino che l’azione antidepressiva del trazodone non è mediata direttamente dall’m-CPP (8, 9). Le formulazioni orali del trazodone (compresse convenzionali e a rilascio prolungato, gocce) sono commercializzate in oltre 50 Paesi europei, americani e asiatici. L’indicazione approvata è “disturbi depressivi con o senza componente ansiosa”. In alcuni Paesi, tra i quali l’Italia, è anche disponibile una formulazione iniettabile che viene utilizzata prevalentemente in psichiatria, in particolare nel trattamento intensivo della depressione. La mole di dati clinici sull’impiego del trazodone è molto ampia, essendo stati pubblicati numerosi studi clinici e diverse review. L’efficacia del trazodone nel trattamento del disturbo depressivo è stata indagata in confronto a placebo, imipramina, amitriptilina, mianserina, fluoxetina, bupropione, mirtazapina e venlafaxina (10-16). Il presente documento riporta i risultati di due metanalisi effettuate per verificare l’efficacia antidepressiva di trazodone: la prima è un confronto verso placebo e la seconda verso fluoxetina. Inoltre, considerando le caratteristiche farmacologiche di trazodone e la disponibilità di una formulazione iniettabile, oltre che di letteratura relativa ad alcuni studi clinici preliminari nel trattamento dell’agitazione psicomotoria (17, 18), ne viene discusso il potenziale impiego in questa nuova indicazione.
Trazodone: metanalisi dei dati di efficacia nel trattamento della depressione e nuove prospettive terapeutiche
FURLAN, Piermaria;PICCI, Rocco Luigi;
2004-01-01
Abstract
Il trazodone, un derivato triazolpiridinico sintetizzato negli anni ’60 dalla ricerca Angelini nell’ambito di un progetto teso ad individuare un nuovo farmaco antidepressivo (1), è attualmente considerato il primo membro del gruppo di antidepressivi SARI (Serotonin- 2Antagonist/Reuptake Inhibitors), che comprende anche il nefazodone (2, 3). Il trazodone mostra un’elevata affinità per i recettori 5-HT2A, una moderata affinità per i recettori 5-HT1A e per la pompa del reuptake della serotonina (4, 5), al contrario della fluoxetina che ha una scarsa affinità per i recettori serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2A, ma che inibisce il reuptake della serotonina con una potenza superiore a quella dl trazodone. Infatti, la concentrazione di farmaco necessaria per determinare il 50% dell’inibizione del reuptake della serotonina (IC50) è di solo 6 nmol/L per la fluoxetina contro i 115 nmol/L per il trazodone (6). Dal profilo biochimico si evince che il trazodone agisce prevalentemente sul sistema serotoninergico, ma con modalità diverse da quella degli inibitori selettivi SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors). Infatti, l’attività dei SARI consiste principalmente in una duplice azione sul sistema serotoninergico: a livello pre-sinaptico, mediante una moderata inibizione del reuptake della 5-HT, e a livello post-sinaptico mediante un blocco potente dei recettori 5-HT2, con una conseguente riduzione delle azioni indesiderate causate dalla stimolazione serotoninergica dei recettori 5-HT2. Trazodone blocca anche i recettori istaminergici H1, mentre non presenta particolari proprietà anticolinergiche (3). Probabilmente, l’attività antistaminica insieme all’antagonismo dei recettori 5-HT2 spiegano in gran parte l’effetto sedativo tipico di trazodone, che peraltro si è dimostrato molto utile nel trattamento di pazienti con agitazione psicomotoria. La sua affinità per i recettori α1 e α2 giustifica gli effetti positivi osservati nei pazienti con disfunzione erettile, ma anche l’insorgenza occasionale di ipotensione ortostatica e priapismo (3, 7). Alcuni degli effetti farmacodinamici del trazodone possono essere attribuiti all’attività del suo metabolita metaclorofenilpiperazina (m-CPP), sebbene evidenze sperimentali indichino che l’azione antidepressiva del trazodone non è mediata direttamente dall’m-CPP (8, 9). Le formulazioni orali del trazodone (compresse convenzionali e a rilascio prolungato, gocce) sono commercializzate in oltre 50 Paesi europei, americani e asiatici. L’indicazione approvata è “disturbi depressivi con o senza componente ansiosa”. In alcuni Paesi, tra i quali l’Italia, è anche disponibile una formulazione iniettabile che viene utilizzata prevalentemente in psichiatria, in particolare nel trattamento intensivo della depressione. La mole di dati clinici sull’impiego del trazodone è molto ampia, essendo stati pubblicati numerosi studi clinici e diverse review. L’efficacia del trazodone nel trattamento del disturbo depressivo è stata indagata in confronto a placebo, imipramina, amitriptilina, mianserina, fluoxetina, bupropione, mirtazapina e venlafaxina (10-16). Il presente documento riporta i risultati di due metanalisi effettuate per verificare l’efficacia antidepressiva di trazodone: la prima è un confronto verso placebo e la seconda verso fluoxetina. Inoltre, considerando le caratteristiche farmacologiche di trazodone e la disponibilità di una formulazione iniettabile, oltre che di letteratura relativa ad alcuni studi clinici preliminari nel trattamento dell’agitazione psicomotoria (17, 18), ne viene discusso il potenziale impiego in questa nuova indicazione.
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