I tumori anaplastici della tiroide sono molto aggressivi, con sopravvivenza mediana inferiore a sei mesi dalla diagnosi e per il trattamento non esiste una terapia standard. Dopo trattamento con paclitaxel (PTX) si ha un’iniziale una buona risposta, che però non modifica l’exitus della malattia. L’acido valproico (VPA), inibitore delle deacetilasi di istoni e microtubuli, è in grado di regolare la proliferazione di linee di tumore tiroideo scarsamente differenziato e potenziare l’effetto citotossico del PTX. La possibilità di esaltare selettivamente con il VPA l’effetto del PTX sulla dinamica dei microtubuli potrebbe consentire di allargare la “finestra terapeutica”, migliorando la tollerabilità generale e prolungando la durata e l’efficacia della chemioterapia. Per questa associazione non sono attualmente disponibili studi clinici di tollerabilità ed efficacia, né studi farmacocinetici su un’eventuale interazione VPA/PTX, che potrebbe avvenire a livello dei citocromi o della Glicoproteina P. Per valutare la farmacocinetica del PTX nell'associazione VPA/PTX, i pazienti, affetti da tumore anaplastico della tiroide, vengono reclutati in due bracci: uno di controllo, (solo PTX 80mg/mq/settimana) ed il secondo di associazione con VPA (500mg/die, con aumenti settimanali successivi fino al 2000mg/die). Si sono effettuati prelievi ematici per lo studio dei parametri farmacocinetici del PTX, applicando un modello non compartimentale. I campioni, dopo opportuna preparazione, sono stati analizzati mediante HPLC-UV. Dei 7 pazienti arruolati solo 2 hanno raggiunto la dose di 2000mg di VPA, gli altri si sono fermati a dosaggi inferiori, a causa dell'elevata mortalità associata alla patologia e all'insorgenza di effetti collaterali. Una valutazione statistica dei parametri farmacocinetici per il dosaggio di VPA 0 (n=6) e 500mg (n=4) con il test di Mann-Whitney ha mostrato differenze significative per AUC(p=0.03) e Clearance(p=0.03), in particolare si riducono AUC e Cmax e aumenta la Clearance. Dai dati ottenuti è evidente che la co-somministrazione di VPA altera i parametri farmacocinetici del PTX; l'interazione si verifica già con 500mg di VPA, per questo è stato deciso che per i pazienti successivi la massima dose di VPA somministrata sarà di 1000mg/die.
Studio farmacocinetico del Paclitaxel in associazione con acido valproico nella terapia del tumore anaplastico della tiroide
MILLA, Paola;CATTEL, Luigi;
2009-01-01
Abstract
I tumori anaplastici della tiroide sono molto aggressivi, con sopravvivenza mediana inferiore a sei mesi dalla diagnosi e per il trattamento non esiste una terapia standard. Dopo trattamento con paclitaxel (PTX) si ha un’iniziale una buona risposta, che però non modifica l’exitus della malattia. L’acido valproico (VPA), inibitore delle deacetilasi di istoni e microtubuli, è in grado di regolare la proliferazione di linee di tumore tiroideo scarsamente differenziato e potenziare l’effetto citotossico del PTX. La possibilità di esaltare selettivamente con il VPA l’effetto del PTX sulla dinamica dei microtubuli potrebbe consentire di allargare la “finestra terapeutica”, migliorando la tollerabilità generale e prolungando la durata e l’efficacia della chemioterapia. Per questa associazione non sono attualmente disponibili studi clinici di tollerabilità ed efficacia, né studi farmacocinetici su un’eventuale interazione VPA/PTX, che potrebbe avvenire a livello dei citocromi o della Glicoproteina P. Per valutare la farmacocinetica del PTX nell'associazione VPA/PTX, i pazienti, affetti da tumore anaplastico della tiroide, vengono reclutati in due bracci: uno di controllo, (solo PTX 80mg/mq/settimana) ed il secondo di associazione con VPA (500mg/die, con aumenti settimanali successivi fino al 2000mg/die). Si sono effettuati prelievi ematici per lo studio dei parametri farmacocinetici del PTX, applicando un modello non compartimentale. I campioni, dopo opportuna preparazione, sono stati analizzati mediante HPLC-UV. Dei 7 pazienti arruolati solo 2 hanno raggiunto la dose di 2000mg di VPA, gli altri si sono fermati a dosaggi inferiori, a causa dell'elevata mortalità associata alla patologia e all'insorgenza di effetti collaterali. Una valutazione statistica dei parametri farmacocinetici per il dosaggio di VPA 0 (n=6) e 500mg (n=4) con il test di Mann-Whitney ha mostrato differenze significative per AUC(p=0.03) e Clearance(p=0.03), in particolare si riducono AUC e Cmax e aumenta la Clearance. Dai dati ottenuti è evidente che la co-somministrazione di VPA altera i parametri farmacocinetici del PTX; l'interazione si verifica già con 500mg di VPA, per questo è stato deciso che per i pazienti successivi la massima dose di VPA somministrata sarà di 1000mg/die.
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