Associazioni di bloccanti dei checkpoint nell’immunoterapia del melanoma

L’evoluzione del cancro comprende l’instaurarsi di meccanismi che gli consentono di sfuggire al riconoscimento e alle funzioni effettrice delle cellule immunitarie. Programmed death (PD)-1 e Cytotoxic T-Lymphocyte–Associated antigen (CTLA)-4 sono due recettori coinvolti nei meccanismi di controllo dell’attivazione dei linfociti T. Le cellule T tumore-specifiche esprimono sia PD-1 sia CTLA-4, le cellule presentanti l’antigene, le cellule tumorali e i macrofagi i ligandi di PD-1 (PD-L1/CD234/B7-H1 e PD-L2/CD273/B7-DC) e di CTLA-4 (CD80 e CD86). Quando attivati dal legame ai loro ligandi, PD-1 e CTLA-4 esercitano effetti inibitori sinergici sull’attivazione delle cellule T, attivando vie di segnale e meccanismi non ridondanti. Le terapie che bloccano gli stimoli mediati da PD-1 e CTLA-4 sono quindi definite immune checkpoint blocker. Si ritiene che esse consentano alle cellule T tumore-specifiche di attivare e di esercitare la loro funzione effettrice nel microambiente immunosoppressivo del tumore. Coerentemente, è già stato dimostrato in pazienti con melanoma una risposta duratura e un beneficio sulla sopravvivenza complessiva alla somministrazione di ipilimumab (un anticorpo umanizzato IgG1 che blocca CTLA-4; Hodi et al., N. Engl. J. Med. 2010;363:711-23; Robert et al., N. Engl. J. Med. 2011;364:2517-26, Ferrari Toninelli G. SIF Farmaci in Evidenza n. 123) e una risposta oggettiva duratura in pazienti con melanoma, con carcinoma delle cellule renali e con carcinoma del polmone non a piccole cellule alla somministrazione di nivolumab (un anticorpo umanizzato IgG4 che blocca PD-1 (Topalian et al., N. Engl. J. Med. 2012;366:2443-54). Nel numero dell’11 luglio del N. Engl. J. Med. sono stati pubblicati due articoli che riportano i risultati di studi di Fase I che hanno valutato in pazienti con melanoma l’attività clinica e la sicurezza di terapie di associazione con anticorpi umanizzati IgG4 bloccanti PD-1 (nivolumab e lambrolizumab) e IgG1 bloccanti CTLA-4 (ipilimumab).