Il Citomegalovirus umano (HCMV) è un patogeno opportunista che determina la malattia negli ospiti con sistema immunitario parzialmente o totalmente compromesso. In questi individui, l’infezione primaria o la riattivazione di un’infezione latente da HCMV possono determinare infezioni disseminate multi-organo con elevata mortalità. HCMV è inoltre la causa virale più importante di difetti congeniti nei neonati con infezione primaria o secondaria contratta dalla madre durante la gravidanza. Numerosi studi epidemiologici hanno poi evidenziato un’associazione diretta tra l’infezione da HCMV e lo sviluppo di aterosclerosi, anche in soggetti immunocompetenti. Per la terapia delle infezioni da HCMV, ad oggi è disponibile un esiguo pannello di farmaci, in particolare farmaci inibitori della DNA polimerasi virale; tali farmaci, tuttavia, possono presentare gravi effetti collaterali, di conseguenza il loro utilizzo è strettamente limitato a pazienti fortemente a rischio (ad esempio pazienti con AIDS, trapiantati d’organo). Inoltre, l’assenza di un vaccino in grado di prevenire l’infezione da HCMV nelle categorie di individui a rischio e la mancanza di trattamenti prenatali efficaci e sicuri per prevenire la trasmissione madre-feto e/o per ridurre le conseguenze di un’infezione congenita da HCMV, rendono lo sviluppo di nuove molecole antivirali, che siano meno tossiche e possibilmente dotate di meccanismi d’azione diversi dagli inibitori della DNA polimerasi virale, una priorità per la salute pubblica. Per ricercare nuovi antivirali, abbiamo deciso di applicare la strategia del riposizionamento del farmaco (drug repurposing) con l' intento di dare "nuova vita"ad un farmaco già approvato e in uso per la cura di una diversa infezione o patologia. Le nostre ricerche hanno dimostrato come la Efonidipina cloridrata (EFO) e la Lercanidipina cloridrata (LERC), due bloccanti dei canali del calcio clinicamente approvati per trattare l'ipertensione, possano essere degli ottimi candidati come nuovi farmaci anti-HCMV. Infatti, abbiamo dimostrato che sia EFO che LERC inibiscono a concentrazioni micromolari la replicazione di due diversi ceppi di HCMV, incluso l'isolato clinico TR, resistente al farmaco di prima scelta ganciclovir. Dal momento che le concentrazioni inibitorie di EFO e LERC nei confronti di HCMV si trovano nel loro range di concentrazioni clinicamente rilevanti nell'uomo, queste scoperte identificano, per la prima volta, questi due bloccanti dei canali del calcio come candidati interessanti per lo sviluppo di nuovi del antivirali per il controllo delle infezioni da HCMV.

Composizioni comprendenti bloccanti dei canali del calcio per l’uso nel trattamento di infezioni virali

Anna Luganini;Giorgio Gribaudo;Giovanna Di Nardo;Gianfranco Gilardi
2018

Abstract

Il Citomegalovirus umano (HCMV) è un patogeno opportunista che determina la malattia negli ospiti con sistema immunitario parzialmente o totalmente compromesso. In questi individui, l’infezione primaria o la riattivazione di un’infezione latente da HCMV possono determinare infezioni disseminate multi-organo con elevata mortalità. HCMV è inoltre la causa virale più importante di difetti congeniti nei neonati con infezione primaria o secondaria contratta dalla madre durante la gravidanza. Numerosi studi epidemiologici hanno poi evidenziato un’associazione diretta tra l’infezione da HCMV e lo sviluppo di aterosclerosi, anche in soggetti immunocompetenti. Per la terapia delle infezioni da HCMV, ad oggi è disponibile un esiguo pannello di farmaci, in particolare farmaci inibitori della DNA polimerasi virale; tali farmaci, tuttavia, possono presentare gravi effetti collaterali, di conseguenza il loro utilizzo è strettamente limitato a pazienti fortemente a rischio (ad esempio pazienti con AIDS, trapiantati d’organo). Inoltre, l’assenza di un vaccino in grado di prevenire l’infezione da HCMV nelle categorie di individui a rischio e la mancanza di trattamenti prenatali efficaci e sicuri per prevenire la trasmissione madre-feto e/o per ridurre le conseguenze di un’infezione congenita da HCMV, rendono lo sviluppo di nuove molecole antivirali, che siano meno tossiche e possibilmente dotate di meccanismi d’azione diversi dagli inibitori della DNA polimerasi virale, una priorità per la salute pubblica. Per ricercare nuovi antivirali, abbiamo deciso di applicare la strategia del riposizionamento del farmaco (drug repurposing) con l' intento di dare "nuova vita"ad un farmaco già approvato e in uso per la cura di una diversa infezione o patologia. Le nostre ricerche hanno dimostrato come la Efonidipina cloridrata (EFO) e la Lercanidipina cloridrata (LERC), due bloccanti dei canali del calcio clinicamente approvati per trattare l'ipertensione, possano essere degli ottimi candidati come nuovi farmaci anti-HCMV. Infatti, abbiamo dimostrato che sia EFO che LERC inibiscono a concentrazioni micromolari la replicazione di due diversi ceppi di HCMV, incluso l'isolato clinico TR, resistente al farmaco di prima scelta ganciclovir. Dal momento che le concentrazioni inibitorie di EFO e LERC nei confronti di HCMV si trovano nel loro range di concentrazioni clinicamente rilevanti nell'uomo, queste scoperte identificano, per la prima volta, questi due bloccanti dei canali del calcio come candidati interessanti per lo sviluppo di nuovi del antivirali per il controllo delle infezioni da HCMV.
102018000007669
università degli studi di torino
HCMV, resistenza ad antivirali, drug repurposing, bloccanti del canale del calcio, efonidipina, lercnidipina, ipertensione, malattie cardiovascolari
Anna Luganini, Giorgio Gribaudo, Giovanna Di Nardo, Gianfranco Gilardi
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