Ghrelin e controllo del metabolismo in fisiologia e nell'obesità

Ghrelin è un ormone pepditido di 28 aminoacidi, prodotto prevalentemente nello stomaco ma anche in altri tessuti del tratto gastro-intestinale, come il pancreas endcrino. Gherelin era stato inizialmente scoperto come ligando naturale del recettore dei pepditi che stimolano il rilascio dell'ormone della crescita (growth hormone, GH), il GH secretagogue receptor (GHS-R1a). Il legame di gherelin al suo recettore avviene grazie all'aciliazione del peptide sulla serina 3, requisito indispensabile per le azioni a livello centrale, che includono l'induzione della secrezione del GH ipofisario e la stimolazione dell'appettito. Oltre agli effetti centrali, mediati dal GHS-R1a, ghrelin acilato (acylated ghrelin, AG) influenza molte funzioni biologiche, come secrezione insulinica e metabolismo del glucosio, crescita e sopravvivenza cellulare, funzioni cardiovascolari, infiammazione e sistema immunitario. Oltre alla forma acilata, esiste una forma non acilata di gherelin (unacylated ghrelin, UAG). UAG è presente in quantità maggiori rispetto ad AG nella circolazione e seppur non legando il GHS-R1a, è un peptide biologicamente attivo, e capace di svolgere azioni simili a quelle di AG, in particolare a livello cellulare. Dal punto di vista metabolico, AG influenza negativamente il metabolismo del glucosio e si comporta come peptide diabetogeno, inibendo la secrezione dell'insulina indotta dal glucosio e stimolando l'adipogenesi. Diversi studi hanno inoltre indicato una correlazione negativa tra i livelli di ghrelin e l'incidenza del diabete di tipo 2. Al contrario, UAG contrasta parzialmente gli effetti diabetogeni di AG e svolge azioni propri ed opposte rispetto a quelle di AG. Per questo, sono stati studiati analoghi di UAG che hanno dimostrato la capacità di stimolare la sopravvivenza delle beta-cellule pancreatiche e di proteggere l'animale dal diabete, suggerendo potenzialià terapeutiche nelle malattie metaboliche e nel diabete. Infine, oltre ad AG e UAG, è stato recentemente individuato Obestatin (Ob), un altro prodotto del gene che codifica per ghrlin. Ob è un peptide di 23 aminoacidi, recentemente scoperto come ligando endogeno del recettore orfano GPR39. Inoltre, inizialmente si pensava che Ob contrastasse le azioni di AG, in particolare sulla regolazione dell'appetito. Tuttavia, studi successivi hanno messo in dubbio questi effetti e allo stato attuale, gli effetti biologici di Ob sono per lo più sconosciuti. E' noto tuttavia come Ob, analogamente a gherelin, promuova la sopravvivenza delle beta-cellule pancreatiche e inibisca il diabete nell'animale da esperimento. Ob regola anche la funzione adipocitaria e svolge effetti simili a quelli dell'insulina sulla stimolazione dell'assunzione del glucosio., l'inibizione della lipolisi e l'adipogenesi. Inoltre, in topi trattati con dieta ricca di grassi Ob è in grado di migliorare il metabolismo del glucosio e di ridurre la resistenza all'insulina. Complessivamente, nonostante siano necessari ulteriori studi per definire meglio le loro azioni fisiopatologiche, i peptidi del gene ghrelin rappresentano dei bersagli terapeutici di interesse per il trattamento delle disfunzioni metaboliche, dell'obesità e del diabete.