Introduzione. I tumori anaplastici della tiroide sono molto aggressivi; la sopravvivenza mediana non supera sei mesi dalla diagnosi e per il trattamento non esiste una terapia standard. Dopo il trattamento con paclitaxel (PTX) è stata riportata una buona risposta che però non modifica l’exitus della malattia. L’acido valproico (VPA), efficace inibitore delle deacetilasi istonica e dei microtubuli, è in grado di regolare la proliferazione di linee di tumore tiroideo scarsamente differenziato ed ha dimostrato di potenziare l’effetto citotossico del PTX. La possibilità di esaltare selettivamente con il VPA l’effetto del PTX sulla dinamica dei microtubuli potrebbe consentire di allargare la «finestra terapeutica», migliorando la tollerabilità generale e prolungando la durata e l’efficacia della chemioterapia. Per i due farmaci non sono attualmente disponibili né studi clinici riguardanti la tollerabilità e l’efficacia dell’associazione, né studi farmacocinetici conclusivi al fine di evidenziare un’eventuale interazione VPA/PTX, che potrebbe teoricamente avvenire a livello dei citocromi o della Glicoproteina P. Obiettivo dello studio è la valutazione della farmacocinetica del PTX nell'associazione VPA/PTX nella terapia dei tumori anaplastici tiroidei. Materiali e Metodi. Allo studio partecipano pazienti maschi e femmine con tumori anaplastici della tiroide di età superiore ai 18 anni, ECOG<2 e che abbiano firmato il consenso informato. Sono stati reclutati in triplette successive. Una tripletta costituirà il gruppo di controllo, (solo PTX 80mg/mq/settimana); le altre ricevono l'associazione con VPA (500mg/die ed aumenti settimanali successivi fino alla dose di 2000mg/die). Si sono effettuati prelievi ematici (0, metà, fine infusione, 1ora, 2ore e 3ore dopo il trattamento) per lo studio dei parametri farmacocinetici del PTX applicando un modello non compartimentale. I campioni, dopo opportuna preparazione, sono stati analizzati mediante HPLC-UV. Risultati. Dei 6 pazienti arruolati solo 2 hanno raggiunto la dose di 2000mg di VPA, gli altri hanno raggiunto dosaggi inferiori, a causa dell'elevata mortalità associata alla patologia e all'insorgenza di effetti collaterali. Una valutazione statistica dei parametri farmacocinetici per il dosaggio di VPA 0 (n=6) e 500mg (n=4) con il test di Mann-Whitney ha mostrato differenze significative per AUC(p=0.03) e Clearance(p=0.03), in particolare si riducono AUC e Cmax e aumenta la Clearance. Conclusioni. Dai dati ottenuti è evidente che la co-somministrazione di VPA altera i parametri farmacocinetici del PTX; l'interazione si verifica già con 500mg di VPA, per questo è stato deciso che ai pazienti successivi la massima dose di VPA somministrata sarà di 1000mg.

Farmacocinetica del paclitaxel in associazione con acido valproico nella terapia del tumore anaplastico della tiroide

MILLA, Paola;CATTEL, Luigi
2009

Abstract

Introduzione. I tumori anaplastici della tiroide sono molto aggressivi; la sopravvivenza mediana non supera sei mesi dalla diagnosi e per il trattamento non esiste una terapia standard. Dopo il trattamento con paclitaxel (PTX) è stata riportata una buona risposta che però non modifica l’exitus della malattia. L’acido valproico (VPA), efficace inibitore delle deacetilasi istonica e dei microtubuli, è in grado di regolare la proliferazione di linee di tumore tiroideo scarsamente differenziato ed ha dimostrato di potenziare l’effetto citotossico del PTX. La possibilità di esaltare selettivamente con il VPA l’effetto del PTX sulla dinamica dei microtubuli potrebbe consentire di allargare la «finestra terapeutica», migliorando la tollerabilità generale e prolungando la durata e l’efficacia della chemioterapia. Per i due farmaci non sono attualmente disponibili né studi clinici riguardanti la tollerabilità e l’efficacia dell’associazione, né studi farmacocinetici conclusivi al fine di evidenziare un’eventuale interazione VPA/PTX, che potrebbe teoricamente avvenire a livello dei citocromi o della Glicoproteina P. Obiettivo dello studio è la valutazione della farmacocinetica del PTX nell'associazione VPA/PTX nella terapia dei tumori anaplastici tiroidei. Materiali e Metodi. Allo studio partecipano pazienti maschi e femmine con tumori anaplastici della tiroide di età superiore ai 18 anni, ECOG<2 e che abbiano firmato il consenso informato. Sono stati reclutati in triplette successive. Una tripletta costituirà il gruppo di controllo, (solo PTX 80mg/mq/settimana); le altre ricevono l'associazione con VPA (500mg/die ed aumenti settimanali successivi fino alla dose di 2000mg/die). Si sono effettuati prelievi ematici (0, metà, fine infusione, 1ora, 2ore e 3ore dopo il trattamento) per lo studio dei parametri farmacocinetici del PTX applicando un modello non compartimentale. I campioni, dopo opportuna preparazione, sono stati analizzati mediante HPLC-UV. Risultati. Dei 6 pazienti arruolati solo 2 hanno raggiunto la dose di 2000mg di VPA, gli altri hanno raggiunto dosaggi inferiori, a causa dell'elevata mortalità associata alla patologia e all'insorgenza di effetti collaterali. Una valutazione statistica dei parametri farmacocinetici per il dosaggio di VPA 0 (n=6) e 500mg (n=4) con il test di Mann-Whitney ha mostrato differenze significative per AUC(p=0.03) e Clearance(p=0.03), in particolare si riducono AUC e Cmax e aumenta la Clearance. Conclusioni. Dai dati ottenuti è evidente che la co-somministrazione di VPA altera i parametri farmacocinetici del PTX; l'interazione si verifica già con 500mg di VPA, per questo è stato deciso che ai pazienti successivi la massima dose di VPA somministrata sarà di 1000mg.
XXX Congresso Nazionale SIFO
Ascoli Piceno (Italia)
1-3 Ottobre 2009
23
3
233
234
http://www.sifoweb.it/pubblicazioni/pdf/gifc_3_2009/gifc_3_2009_poster8.pdf
paclitaxel; valproic acid; pharmacokinetics; anaplastic thyroid carcinoma
Scaldaferri M; Potenzieri A; Milla P; Tomatis L; Scotognella T; Michelon F; Poli R; Cattel L
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: http://hdl.handle.net/2318/98871
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