Introduzione L’azoospermia secretoria è l’assenza di spermatozoi nel liquido seminale eiaculato, anche dopo centrifugazione del campione, per difetto di produzione di spermatozoi intrinseco al parenchima testicolare. Ciò porta ad una spermatogenesi assente o inferiore a “livello soglia”:possono esistere infatti,nel parenchima di soggetti azoospermici, isole con produzione conservata di un piccolo numero di spermatozoi. Ad oggi, il solo modo per i pazienti affetti da azoospermia secretoria di avere un figlio è quello di recuperare gli spermatozoi direttamente dal parenchima testicolare con tecniche di microchirurgia e quindi di utilizzarli in tecniche di fecindazione assistita. Di fondamentale importanza per lo sviluppo del fenotipo maschile, per il suo mantenimento e per la spermatogenesi, è il recettore degli androgeni (AR). Esso è codificato da un gene sul cromosoma X in posizione Xq11-12 e consta di 8 esoni; nell’esone 1 sono concentrati i principali polimorfismi;è un recettore nucleare,cioè il legame con il proprio ligando (T e DHT) permette la sua traslocazione nel nucleo, il legame al DNA e tutta una serie di eventi molecolari che terminano nell’ espressione dei geni regolati dall’androgeno.Ha effetti sia diretti che indiretti. Le alterazione nel gene dell’AR causano la sindrome da insensibilità agli androgeni: in funzione del tipo e dell’entità di tali alterazioni il quadro clinico potrà essere più o meno compromesso. Si avrà infatti la completa insensibilità agli androgeni o S. di Morris, la parziale insensibilità agli androgeni che clinicamente si manifeta con criptorchidismo e iposoadia, e la minima insensibilità agli androgeni che vene l’infertilità come primo o addirittura unico sintomo. Scopo del lavoro Lo scopo del lavoro è quello di valutare il possibile ruolo delle varianti del gene del AR nell’azoospermia secretoria. Materiali e Metodi Lo studio è stato formalmete approvato dal comitato etico ospedaliero. Dal gennaio 2008 al novembre 2010 sono stati consideradi 50 pazienti affetti da azoospermia secretoria che si sono rivolti agli ambulatori di Andrologia dell’UODU Urologia2. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a prelievo di spermatozooi direttamente dal parenchima testicolare. Un frammento è stato sottoposto a processing al fine di un eventuale recupero di spermatozoi e quindi di una eventuale crioconservazione; un altro frammento è stato inviato al servizio di anatomia patologica per la diagnosi istologica e per il calcolo del Johnsen score. Inoltre a tutti i pazienti sono stati effettuati due prelievi di sangue periferico: uno è stato utilizzato per lo screening ormonale; l’altro è stato utilizzato per l’analisi genetica. Ai fini dell’analisi statistica i pazienti, in base all’esame istologico, sono stati suddivisi in due gruppi:un gruppo A con un quadro istologico di sindrome a sole cellule sertoli (SCOS) ed arresto maturativo precoce ed un gruppo B con un quadro istologico di focale spermatogenesi conservata. Sono state quindi analizzate le seguenti correlazioni: le varianti del recettore degli androgeni in rapporto al quadro istologico e all’assetto ormonale; le varianti del AR in rapporto alla probabilità di recupero di spermatozoi dopo TeSE. Risultati Tutti i pazienti presentavano un incremento del numero di triplette CAG nell’esone1, ma pur sempre nel range di normalità;la stessa osservazione la si può fare per le triplette GGN. In 13 pazienti abbiamo evidenziato il polimorfismo 995A, ossia la sostituzione di una guanina con una adenina al nucleotide 995 dell’esone 1 del gene AR: polimorfismo noto in letteratura e che ha una prevalenza nella popolazine maschile infertile del 8-14%. In un paziente è stata evidenziata la sostituzione di una citosina in timina al nucleotide 1244 dell’esone 1:tale polimorfismo non è mai stato precedentemente descritto e non inserito nel data base “ Androgen Receptor gene mutation database”. La correlazione dei dati genetici con i dati istologici e ormonali, ha mostrato che i pazienti con quadro istologico di SCOS e arresto maturativo(gruppoA), se presentavano il polimorfismo 995A , avevano una significativa diminuzione di increzione di testosterone e un significativo aumento di increzione di LH. Infine, il confronto dei dati genetici e il retrieval rate, non ha evidenziato correlazione. Conclusione In base ai nostri risultati possiamo affermare che l’espressione dei polimorfismi CAG/GGN non sembra esercitare un effetto importante nell’azoospermia secretoria e che esiste una correlazione statisticamente significativa tra il polimorfismo 995A e la presenza di un quadro endocrino maggiormente alterato nei pazienti con istologia più grave (SCOS e arresto maturativo). I nostri dati non evidenziano una correlazione tra i polimorfismi 995A e 995G del gene AR e il retrieval rate di spermatozoi dopo biopsia testicolare, e non è quindi ipotizzabile utilizzare tali polimorfismi come “marker” di probabilità di recupero di spermatozoi dopo TeSE. Infine, abbiamo evidenziato la presenza di un nuovo polimorfismo mai precedentemente descritto il letteratura associato ad azoospemia con quadro istologico di SCOS e retrieval rate negativo.

AZOOSPERMIA SECRETORIA: POSSIBILE RUOLO DELLE VARIANTI DEL RECETTORE DEGLI ANDROGENI / Luigi Rolle; Carlo Ceruti; Massimiliano Timpano; Omidreza Sedigh; ; Elisa Galletto; Marco Falcone; Dario Fontana. - In: JOURNAL OF ANDROLOGICAL SCIENCES. - ISSN 2035-3901. - STAMPA. - 18(2011), pp. 16-17. ((Intervento presentato al convegno Congresso nazionale SIA tenutosi a Fiuggi nel 2-5 Novembre 2011.

AZOOSPERMIA SECRETORIA: POSSIBILE RUOLO DELLE VARIANTI DEL RECETTORE DEGLI ANDROGENI

ROLLE, Luigi;CERUTI, Carlo;GALLETTO, ELISA LUCIA;FALCONE, MARCO;FONTANA, Dario
2011

Abstract

Introduzione L’azoospermia secretoria è l’assenza di spermatozoi nel liquido seminale eiaculato, anche dopo centrifugazione del campione, per difetto di produzione di spermatozoi intrinseco al parenchima testicolare. Ciò porta ad una spermatogenesi assente o inferiore a “livello soglia”:possono esistere infatti,nel parenchima di soggetti azoospermici, isole con produzione conservata di un piccolo numero di spermatozoi. Ad oggi, il solo modo per i pazienti affetti da azoospermia secretoria di avere un figlio è quello di recuperare gli spermatozoi direttamente dal parenchima testicolare con tecniche di microchirurgia e quindi di utilizzarli in tecniche di fecindazione assistita. Di fondamentale importanza per lo sviluppo del fenotipo maschile, per il suo mantenimento e per la spermatogenesi, è il recettore degli androgeni (AR). Esso è codificato da un gene sul cromosoma X in posizione Xq11-12 e consta di 8 esoni; nell’esone 1 sono concentrati i principali polimorfismi;è un recettore nucleare,cioè il legame con il proprio ligando (T e DHT) permette la sua traslocazione nel nucleo, il legame al DNA e tutta una serie di eventi molecolari che terminano nell’ espressione dei geni regolati dall’androgeno.Ha effetti sia diretti che indiretti. Le alterazione nel gene dell’AR causano la sindrome da insensibilità agli androgeni: in funzione del tipo e dell’entità di tali alterazioni il quadro clinico potrà essere più o meno compromesso. Si avrà infatti la completa insensibilità agli androgeni o S. di Morris, la parziale insensibilità agli androgeni che clinicamente si manifeta con criptorchidismo e iposoadia, e la minima insensibilità agli androgeni che vene l’infertilità come primo o addirittura unico sintomo. Scopo del lavoro Lo scopo del lavoro è quello di valutare il possibile ruolo delle varianti del gene del AR nell’azoospermia secretoria. Materiali e Metodi Lo studio è stato formalmete approvato dal comitato etico ospedaliero. Dal gennaio 2008 al novembre 2010 sono stati consideradi 50 pazienti affetti da azoospermia secretoria che si sono rivolti agli ambulatori di Andrologia dell’UODU Urologia2. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a prelievo di spermatozooi direttamente dal parenchima testicolare. Un frammento è stato sottoposto a processing al fine di un eventuale recupero di spermatozoi e quindi di una eventuale crioconservazione; un altro frammento è stato inviato al servizio di anatomia patologica per la diagnosi istologica e per il calcolo del Johnsen score. Inoltre a tutti i pazienti sono stati effettuati due prelievi di sangue periferico: uno è stato utilizzato per lo screening ormonale; l’altro è stato utilizzato per l’analisi genetica. Ai fini dell’analisi statistica i pazienti, in base all’esame istologico, sono stati suddivisi in due gruppi:un gruppo A con un quadro istologico di sindrome a sole cellule sertoli (SCOS) ed arresto maturativo precoce ed un gruppo B con un quadro istologico di focale spermatogenesi conservata. Sono state quindi analizzate le seguenti correlazioni: le varianti del recettore degli androgeni in rapporto al quadro istologico e all’assetto ormonale; le varianti del AR in rapporto alla probabilità di recupero di spermatozoi dopo TeSE. Risultati Tutti i pazienti presentavano un incremento del numero di triplette CAG nell’esone1, ma pur sempre nel range di normalità;la stessa osservazione la si può fare per le triplette GGN. In 13 pazienti abbiamo evidenziato il polimorfismo 995A, ossia la sostituzione di una guanina con una adenina al nucleotide 995 dell’esone 1 del gene AR: polimorfismo noto in letteratura e che ha una prevalenza nella popolazine maschile infertile del 8-14%. In un paziente è stata evidenziata la sostituzione di una citosina in timina al nucleotide 1244 dell’esone 1:tale polimorfismo non è mai stato precedentemente descritto e non inserito nel data base “ Androgen Receptor gene mutation database”. La correlazione dei dati genetici con i dati istologici e ormonali, ha mostrato che i pazienti con quadro istologico di SCOS e arresto maturativo(gruppoA), se presentavano il polimorfismo 995A , avevano una significativa diminuzione di increzione di testosterone e un significativo aumento di increzione di LH. Infine, il confronto dei dati genetici e il retrieval rate, non ha evidenziato correlazione. Conclusione In base ai nostri risultati possiamo affermare che l’espressione dei polimorfismi CAG/GGN non sembra esercitare un effetto importante nell’azoospermia secretoria e che esiste una correlazione statisticamente significativa tra il polimorfismo 995A e la presenza di un quadro endocrino maggiormente alterato nei pazienti con istologia più grave (SCOS e arresto maturativo). I nostri dati non evidenziano una correlazione tra i polimorfismi 995A e 995G del gene AR e il retrieval rate di spermatozoi dopo biopsia testicolare, e non è quindi ipotizzabile utilizzare tali polimorfismi come “marker” di probabilità di recupero di spermatozoi dopo TeSE. Infine, abbiamo evidenziato la presenza di un nuovo polimorfismo mai precedentemente descritto il letteratura associato ad azoospemia con quadro istologico di SCOS e retrieval rate negativo.
Congresso nazionale SIA
Fiuggi
2-5 Novembre 2011
18
16
17
Luigi Rolle; Carlo Ceruti; Massimiliano Timpano; Omidreza Sedigh; ; Elisa Galletto; Marco Falcone; Dario Fontana
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