L’istamina esercita i suoi effetti farmacologici attraverso tre sottotipi recettoriali: i recettori H1 e H2 postsinaptici e il recettore H3 presinaptico. Quest’ultimo è localizzato prevalentemente nel sistema nervoso centrale dove agisce come autorecettore presinaptico, modulando con un meccanismo a feed-back la sintesi e il rilascio di istamina da parte dei neuroni istaminergici stessi. Il recettore H3 tuttavia è presente anche in neuroni non istaminergici del sistema nervoso centrale e autonomo, in cui agisce da eterorecettore regolando il rilascio di acetilcolina, dopamina, GABA, glutammato, noradrenalina e serotonina. Molecole dotate di attività H3-antagonista potrebbero essere potenzialmente utili nella terapia di numerose patologie del sistema nervoso centrale, quali: disturbi della memoria caratteristici della senescenza, morbo di Alzheimer, narcolessia, disturbo da iperattività e deficit dell’attenzione, crisi convulsive e obesità di origine nervosa. L’ossido di azoto (NO) è un importante messaggero capace di svolgere, mediante attivazione della guanilato ciclasi solubile (sGC), numerose funzioni fisiologiche; a livello del SNC esso è coinvolto, tra l'altro, nei processi di apprendimento e memorizzazione e nel controllo dell'assunzione di cibo. E’ noto che l’eterociclo furossano (1,2,5-oxadiazolo-2-ossido) è in grado di rilasciare ossido di azoto in presenza di cofattori tiolici; introducendo sull’anello sostituenti appropriati è possibile modulare la quantità e la velocità di NO rilasciato. In base a queste considerazioni abbiamo sintetizzato e sottoposto a valutazione farmacologica degli ibridi molecolari ottenuti accoppiando mediante spacer opportuni il farmacoforo H3-antagonista imidazopropilguanidinico dell’SK&F 914864 con le sottostrutture 3-fenilfurossan-4-ilossi e 3-benzensulfonilfurossan-4-ilossi; come riferimento sono stati studiati i corrispondenti modelli furazanici, incapaci di rilasciare NO. L’attività H3-antagonista è stata misurata su duodeno di cavia, quella H2-agonista su muscolo papillare di cavia. Nel caso del derivato 3, in grado di rilasciare notevoli quantità di NO, la determinazione dell’attività H3-antagonista è stata effettuata in presenza e in assenza di ODQ, un inibitore della sGC, in modo da eliminare l’interferenza dell’ossido di azoto sulla misura. I composti realizzati mostrano un’attività H3-antagonista 10 volte maggiore dell’antagonista non selettivo impromidina, con una selettività H3 vs H2 dell’ordine di 102-103 volte. In particolare, l’ibrido 3 manifesta alla concentrazione 1 µM buona attività H3-antagonista unita alle proprietà NO-donatrici, risultando quindi un prototipo promettente per lo studio di effetti H3-antagonisti-NO-mediati a livello del SNC.
Sintesi e caratterizzazione farmacologica di ibridi molecolari ad azione mista H3-antagonista-NO-donatrice
TOSCO, Paolo
2001-01-01
Abstract
L’istamina esercita i suoi effetti farmacologici attraverso tre sottotipi recettoriali: i recettori H1 e H2 postsinaptici e il recettore H3 presinaptico. Quest’ultimo è localizzato prevalentemente nel sistema nervoso centrale dove agisce come autorecettore presinaptico, modulando con un meccanismo a feed-back la sintesi e il rilascio di istamina da parte dei neuroni istaminergici stessi. Il recettore H3 tuttavia è presente anche in neuroni non istaminergici del sistema nervoso centrale e autonomo, in cui agisce da eterorecettore regolando il rilascio di acetilcolina, dopamina, GABA, glutammato, noradrenalina e serotonina. Molecole dotate di attività H3-antagonista potrebbero essere potenzialmente utili nella terapia di numerose patologie del sistema nervoso centrale, quali: disturbi della memoria caratteristici della senescenza, morbo di Alzheimer, narcolessia, disturbo da iperattività e deficit dell’attenzione, crisi convulsive e obesità di origine nervosa. L’ossido di azoto (NO) è un importante messaggero capace di svolgere, mediante attivazione della guanilato ciclasi solubile (sGC), numerose funzioni fisiologiche; a livello del SNC esso è coinvolto, tra l'altro, nei processi di apprendimento e memorizzazione e nel controllo dell'assunzione di cibo. E’ noto che l’eterociclo furossano (1,2,5-oxadiazolo-2-ossido) è in grado di rilasciare ossido di azoto in presenza di cofattori tiolici; introducendo sull’anello sostituenti appropriati è possibile modulare la quantità e la velocità di NO rilasciato. In base a queste considerazioni abbiamo sintetizzato e sottoposto a valutazione farmacologica degli ibridi molecolari ottenuti accoppiando mediante spacer opportuni il farmacoforo H3-antagonista imidazopropilguanidinico dell’SK&F 914864 con le sottostrutture 3-fenilfurossan-4-ilossi e 3-benzensulfonilfurossan-4-ilossi; come riferimento sono stati studiati i corrispondenti modelli furazanici, incapaci di rilasciare NO. L’attività H3-antagonista è stata misurata su duodeno di cavia, quella H2-agonista su muscolo papillare di cavia. Nel caso del derivato 3, in grado di rilasciare notevoli quantità di NO, la determinazione dell’attività H3-antagonista è stata effettuata in presenza e in assenza di ODQ, un inibitore della sGC, in modo da eliminare l’interferenza dell’ossido di azoto sulla misura. I composti realizzati mostrano un’attività H3-antagonista 10 volte maggiore dell’antagonista non selettivo impromidina, con una selettività H3 vs H2 dell’ordine di 102-103 volte. In particolare, l’ibrido 3 manifesta alla concentrazione 1 µM buona attività H3-antagonista unita alle proprietà NO-donatrici, risultando quindi un prototipo promettente per lo studio di effetti H3-antagonisti-NO-mediati a livello del SNC.
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