Introduzione e Obiettivi: I colangiocarcinomi (CC) sono tumori aggressivi che originano dai colangiociti, caratterizzati da opzioni terapeutiche limitate e risultati insoddisfacenti negli studi clinici di immunoterapia. Questo contrasta con la quasi completa distruzione immuno-mediata dei colangiociti osservata in diverse colangiopatie necro-infiammatorie croniche. Il nostro studio ha analizzato il microambiente immunitario dei CC, focalizzandosi sui meccanismi di espressione proteica e dell'mRNA dei colangiociti di molecole immunologicamente attive e sul danno immuno-mediato, al fine di identificare possibili ragioni per i fallimenti dell’immunoterapia e opportunità di successo. Approccio e Risultati: Demografia, presentazione chirurgica, patologia, profilo mutazionale, instabilità dei microsatelliti, e biomarcatori regolatori immunitari e di inibitori dei checkpoint sono stati analizzati in questo studio monocentrico su 64 campioni di CC extraepatici e 49 intraepatici chirurgicamente resecati. L’espressione variabile di MHCII nelle cellule tumorali è stata osservata nel 33,0% dei casi ed è risultata correlata a: (1) un aumento della densità di linfociti infiltranti il tumore esprimenti LAG3 (p=0,003), PD-1 (p=0,012) e MHCII (p<0,001); (2) mutazione del gene WRN (p=0,034); (3) una peggiore sopravvivenza globale dei pazienti nell’analisi univariata (HR: 2,382, 95% CI: 1,413-4,015). Un’elevata espressione proteica della galectina-9 nelle cellule tumorali (Gal-9-TCs-High) è stata associata a una migliore sopravvivenza globale dei pazienti nell’analisi multivariata (HR: 0,325, 95% CI: 0,124-0,854). Gal-9-TCs-High è risultata correlata a una ridotta espressione della proteina TDO2 (p<0,001) e dell’mRNA (p=0,034), suggerendo un meccanismo di fuga immunitaria del CC e un potenziale target per protocolli di immunoterapia basati sul catabolismo del triptofano. Conclusioni: I meccanismi che regolano l’immunogenicità dei colangiociti nei CC hanno mostrato alcune osservazioni paradossali rispetto al danno immuno-mediato non neoplastico, fornendo spunti per possibili strade verso immunoterapie di maggior successo.

PROFILO MORFO-MOLECOLARE ED IMMUNOBIOLOGICO DEL COLANGIOCARCINOMA - SIMILITUDINI E DIFFERENZE CON LA RISPOSTA IMMUNITARIA NELLE COLANGIOPATIE IMMUNOMEDIATE(2024 Dec 16).

PROFILO MORFO-MOLECOLARE ED IMMUNOBIOLOGICO DEL COLANGIOCARCINOMA - SIMILITUDINI E DIFFERENZE CON LA RISPOSTA IMMUNITARIA NELLE COLANGIOPATIE IMMUNOMEDIATE

GAMBELLA, ALESSANDRO
2024-12-16

Abstract

Introduzione e Obiettivi: I colangiocarcinomi (CC) sono tumori aggressivi che originano dai colangiociti, caratterizzati da opzioni terapeutiche limitate e risultati insoddisfacenti negli studi clinici di immunoterapia. Questo contrasta con la quasi completa distruzione immuno-mediata dei colangiociti osservata in diverse colangiopatie necro-infiammatorie croniche. Il nostro studio ha analizzato il microambiente immunitario dei CC, focalizzandosi sui meccanismi di espressione proteica e dell'mRNA dei colangiociti di molecole immunologicamente attive e sul danno immuno-mediato, al fine di identificare possibili ragioni per i fallimenti dell’immunoterapia e opportunità di successo. Approccio e Risultati: Demografia, presentazione chirurgica, patologia, profilo mutazionale, instabilità dei microsatelliti, e biomarcatori regolatori immunitari e di inibitori dei checkpoint sono stati analizzati in questo studio monocentrico su 64 campioni di CC extraepatici e 49 intraepatici chirurgicamente resecati. L’espressione variabile di MHCII nelle cellule tumorali è stata osservata nel 33,0% dei casi ed è risultata correlata a: (1) un aumento della densità di linfociti infiltranti il tumore esprimenti LAG3 (p=0,003), PD-1 (p=0,012) e MHCII (p<0,001); (2) mutazione del gene WRN (p=0,034); (3) una peggiore sopravvivenza globale dei pazienti nell’analisi univariata (HR: 2,382, 95% CI: 1,413-4,015). Un’elevata espressione proteica della galectina-9 nelle cellule tumorali (Gal-9-TCs-High) è stata associata a una migliore sopravvivenza globale dei pazienti nell’analisi multivariata (HR: 0,325, 95% CI: 0,124-0,854). Gal-9-TCs-High è risultata correlata a una ridotta espressione della proteina TDO2 (p<0,001) e dell’mRNA (p=0,034), suggerendo un meccanismo di fuga immunitaria del CC e un potenziale target per protocolli di immunoterapia basati sul catabolismo del triptofano. Conclusioni: I meccanismi che regolano l’immunogenicità dei colangiociti nei CC hanno mostrato alcune osservazioni paradossali rispetto al danno immuno-mediato non neoplastico, fornendo spunti per possibili strade verso immunoterapie di maggior successo.
16-dic-2024
36
SCIENZE BIOMEDICHE ED ONCOLOGIA
CASSONI, Paola
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