Contesto e razionale Gli inibitori del proteasoma sono una nuova classe di farmaci che si stanno dimostrando estremamente efficaci nella cura di molteplici forme tumorali ed in particolare nei confronti delle neoplasie delle plasmacellule. Il Bortezomib, uno dei principali inibitori del proteasoma, è infatti attualmente in uso per il trattamento di seconda scelta del Mieloma Multiplo, una malattia causata dalla trasformazione neoplastica delle plasmacellule. Si tratta di un comune e ancora incurabile tumore umano che causa il 2% di tutti i decessi per cancro. Nonostante gli eccezionali risultati clinici, i meccanismi molecolari dell’apoptosi indotta dagli inibitori del proteasoma sono ancora ignoti e molti pazienti (circa il 54%) non rispondono al trattamento. E’ pertanto ovvio che l’identificazione delle basi molecolari che conferiscono solo ad alcune cellule del Mieloma Multiplo questa estrema sensibilità agli inibitori del proteasoma permetterebbe di validare indicatori prognostici, di determinare bersagli terapeutici più specifici e complessivamente di sviluppare strategie di cura più potenti ed efficaci. Nel corso dei nostri studi in vivo ed in vitro rivolti ad identificare dei cronometri o dei contatori molecolari specifici che innescano nelle plasmacellule normali programmi apoptotici al momento opportuno, abbiamo recentemente scoperto che uno squilibrio tra una ridotta attività proteolitica proteasomale e un’accresciuta sintesi proteica è una caratteristica che predispone le plasmacellule all’apotosi. Ne consegue, quindi, che è proprio la saturazione della capacità degradativa cellulare che rende le plasmacellule estremamente vulnerabili agli inibitori del proteasoma (Cenci S et al, EMBO J 2006; Cascio P et al, Eur J Immunol 2008). I nostri dati rivelano quindi un nuovo collegamento tra la sintesi e la secrezione delle proteine ed il controllo della durata della vita cellulare con importanti conseguenze per comprendere la peculiare efficacia degli inibitori del proteasoma nei confronti delle plasmacellule sia normali che neoplastiche. Il nostro scopo è pertanto quello di sfruttare queste nuove conoscenze nella lotta contro il cancro. In accordo con questo modello abbiamo già generato i seguenti risultati preliminari: i) i pochi proteasomi presenti nelle plasmacellule maligne sensibili agli inibitori del proteasoma sono sottoposti ad un lavoro degradativo maggiore; ii) il carico degradativo del proteasoma è il fattore chiave nel determinare la sensibilità agli inibitori; iii) le cellule del Mieloma Multiplo resistenti agli inibitori possono essere sensibilizzate tramite trattamenti con vari agenti stressanti che accrescono il carico degradativo del proteasoma. Obiettivi Parecchie recenti pubblicazioni, incluse le nostre, dimostrano che i proteasomi rappresentano dei complessi integratori tra i segnali di stress e le risposte di morte cellulare nelle plasmacellule normali e neoplastiche. Gli scopi che ci prefiggiamo con questa ricerca sono quindi: • Studiare il meccanismo che regola la capacità degradativa proteasomale e la sensibilità apoptotica agli inibitori del proteasoma; • Identificare strategie adattative impiegate dalle cellule tumorali per adattarsi allo stress proteasomale; • Sviluppare nuovi saggi per misurare il carico degradativi proteasomale e la sensibilità agli inibitori del proteasoma nei pazienti; • Disegnare strategie per manipolare lo stress proteasomale in modo da accentuare la sensibilità delle cellule neoplastiche all’azione pro-apoptotica dell’inibizione del proteasoma.

Identificazione dei meccanismi molecolari responsabili della sensibilità del mieloma multiplo all’azione pro-apoptotica degli inibitori del proteasoma

CASCIO, Paolo;MIOLETTI, Silvia;CERRUTI, Fulvia
2008

Abstract

Contesto e razionale Gli inibitori del proteasoma sono una nuova classe di farmaci che si stanno dimostrando estremamente efficaci nella cura di molteplici forme tumorali ed in particolare nei confronti delle neoplasie delle plasmacellule. Il Bortezomib, uno dei principali inibitori del proteasoma, è infatti attualmente in uso per il trattamento di seconda scelta del Mieloma Multiplo, una malattia causata dalla trasformazione neoplastica delle plasmacellule. Si tratta di un comune e ancora incurabile tumore umano che causa il 2% di tutti i decessi per cancro. Nonostante gli eccezionali risultati clinici, i meccanismi molecolari dell’apoptosi indotta dagli inibitori del proteasoma sono ancora ignoti e molti pazienti (circa il 54%) non rispondono al trattamento. E’ pertanto ovvio che l’identificazione delle basi molecolari che conferiscono solo ad alcune cellule del Mieloma Multiplo questa estrema sensibilità agli inibitori del proteasoma permetterebbe di validare indicatori prognostici, di determinare bersagli terapeutici più specifici e complessivamente di sviluppare strategie di cura più potenti ed efficaci. Nel corso dei nostri studi in vivo ed in vitro rivolti ad identificare dei cronometri o dei contatori molecolari specifici che innescano nelle plasmacellule normali programmi apoptotici al momento opportuno, abbiamo recentemente scoperto che uno squilibrio tra una ridotta attività proteolitica proteasomale e un’accresciuta sintesi proteica è una caratteristica che predispone le plasmacellule all’apotosi. Ne consegue, quindi, che è proprio la saturazione della capacità degradativa cellulare che rende le plasmacellule estremamente vulnerabili agli inibitori del proteasoma (Cenci S et al, EMBO J 2006; Cascio P et al, Eur J Immunol 2008). I nostri dati rivelano quindi un nuovo collegamento tra la sintesi e la secrezione delle proteine ed il controllo della durata della vita cellulare con importanti conseguenze per comprendere la peculiare efficacia degli inibitori del proteasoma nei confronti delle plasmacellule sia normali che neoplastiche. Il nostro scopo è pertanto quello di sfruttare queste nuove conoscenze nella lotta contro il cancro. In accordo con questo modello abbiamo già generato i seguenti risultati preliminari: i) i pochi proteasomi presenti nelle plasmacellule maligne sensibili agli inibitori del proteasoma sono sottoposti ad un lavoro degradativo maggiore; ii) il carico degradativo del proteasoma è il fattore chiave nel determinare la sensibilità agli inibitori; iii) le cellule del Mieloma Multiplo resistenti agli inibitori possono essere sensibilizzate tramite trattamenti con vari agenti stressanti che accrescono il carico degradativo del proteasoma. Obiettivi Parecchie recenti pubblicazioni, incluse le nostre, dimostrano che i proteasomi rappresentano dei complessi integratori tra i segnali di stress e le risposte di morte cellulare nelle plasmacellule normali e neoplastiche. Gli scopi che ci prefiggiamo con questa ricerca sono quindi: • Studiare il meccanismo che regola la capacità degradativa proteasomale e la sensibilità apoptotica agli inibitori del proteasoma; • Identificare strategie adattative impiegate dalle cellule tumorali per adattarsi allo stress proteasomale; • Sviluppare nuovi saggi per misurare il carico degradativi proteasomale e la sensibilità agli inibitori del proteasoma nei pazienti; • Disegnare strategie per manipolare lo stress proteasomale in modo da accentuare la sensibilità delle cellule neoplastiche all’azione pro-apoptotica dell’inibizione del proteasoma.
P. Cascio; S. Mioletti; F. Cerruti
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