La Leucodistrofia Autosomica Dominante (ADLD) è una rara patologia degenerativa con insorgenza nella 4a – 6a decade di vita e decorso lentamente progressivo. Clinicamente esordisce con disturbi del sistema nervoso autonomo seguiti da disfunzioni piramidali e cerebellari; la neuroradiologia mostra alterazioni simmetriche della mielina a livello del sistema nervoso centrale. Di recente, in 10 famiglie ADLD di origine etnica differente è stata trovata una duplicazione in tandem del gene che codifica per la lamina B1 (LMNB1). In tre di queste sono stati definiti i punti di rottura. Presentiamo qui la caratterizzazione della duplicazione di LMNB1 in otto pazienti con ADLD (tre Italiani, tre Francesi, uno Brasiliano ed uno Nord-Americano) mediante un array-CGH custom: l’estensione delle duplicazioni varia da 127 a 474 Kb: le più ampie si estendono centromericamente fino al gene GRAMD3 (includendo anche ALDH7A1 e PHAX) e telomericamente fino al gene MARCH3. Un effetto fondatore è ipotizzabile in due famiglie francesi, provenienti dalla stessa regione geografica, che condividono la stessa duplicazione. In tutti gli altri sei casi, le duplicazioni sono diverse tra loro. In cinque delle sette diverse duplicazioni sono stati sequenziati i breakpoint: in tre è stata individuata una micro-omologia (4-6 bp) e in due un’inserzione (11 e 12 bp). Questo suggerisce come uno dei possibili meccanismi d’origine il microhomologymediated, break-induced replication (MMBIR). Abbiamo inoltre studiato l’espressione allelica di LMNB1 mediante saggio di primer extension sullo SNP rs1051644 localizzato nel 3’UTR del gene (c.*239C>T); linee cellulari linfoblastoidi di tre diversi pazienti mostrano un rapporto 2:1 dell’allele duplicato rispetto a quello non duplicato su DNA genomico e su cDNA, dimostrando che non c’è differenza nell’espressione di ciascuna delle tre copie del gene LMNB1. In conclusione, abbiamo caratterizzato sette nuove duplicazioni del gene LMNB1 in pazienti ADLD e dimostrato che non c’è espressione preferenziale di uno degli alleli

Leucodistrofia autosomica dominante dell’adulto (ADLD) associata a duplicazione del gene LMNB1: identificazione dei breakpoint e studio dell’espressione in otto famiglie

BRUSSINO, Alessandro;GIORGIO, ELISA;DI GREGORIO, ELEONORA;LACERENZA, Daniela;BRUSCO, Alfredo
2011

Abstract

La Leucodistrofia Autosomica Dominante (ADLD) è una rara patologia degenerativa con insorgenza nella 4a – 6a decade di vita e decorso lentamente progressivo. Clinicamente esordisce con disturbi del sistema nervoso autonomo seguiti da disfunzioni piramidali e cerebellari; la neuroradiologia mostra alterazioni simmetriche della mielina a livello del sistema nervoso centrale. Di recente, in 10 famiglie ADLD di origine etnica differente è stata trovata una duplicazione in tandem del gene che codifica per la lamina B1 (LMNB1). In tre di queste sono stati definiti i punti di rottura. Presentiamo qui la caratterizzazione della duplicazione di LMNB1 in otto pazienti con ADLD (tre Italiani, tre Francesi, uno Brasiliano ed uno Nord-Americano) mediante un array-CGH custom: l’estensione delle duplicazioni varia da 127 a 474 Kb: le più ampie si estendono centromericamente fino al gene GRAMD3 (includendo anche ALDH7A1 e PHAX) e telomericamente fino al gene MARCH3. Un effetto fondatore è ipotizzabile in due famiglie francesi, provenienti dalla stessa regione geografica, che condividono la stessa duplicazione. In tutti gli altri sei casi, le duplicazioni sono diverse tra loro. In cinque delle sette diverse duplicazioni sono stati sequenziati i breakpoint: in tre è stata individuata una micro-omologia (4-6 bp) e in due un’inserzione (11 e 12 bp). Questo suggerisce come uno dei possibili meccanismi d’origine il microhomologymediated, break-induced replication (MMBIR). Abbiamo inoltre studiato l’espressione allelica di LMNB1 mediante saggio di primer extension sullo SNP rs1051644 localizzato nel 3’UTR del gene (c.*239C>T); linee cellulari linfoblastoidi di tre diversi pazienti mostrano un rapporto 2:1 dell’allele duplicato rispetto a quello non duplicato su DNA genomico e su cDNA, dimostrando che non c’è differenza nell’espressione di ciascuna delle tre copie del gene LMNB1. In conclusione, abbiamo caratterizzato sette nuove duplicazioni del gene LMNB1 in pazienti ADLD e dimostrato che non c’è espressione preferenziale di uno degli alleli
XIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Genetica Umana (SIGU)
Milano
13-16 novembre 2011
Abstract XIV congresso SIGU
Società Italiana di Genetica Umana
188
188
lamina B1; leucodistrofia; ADLD
Brussino A; Giorgio E; Di Gregorio E; Lacerenza D; Talarico F; Vaula G; Mandich P; Capellari S; Cortelli P; Boespflug-Tanguy O; Gahl W; Brusco A
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